Pada tahun 2021, virus parasit yang dikenal sebagai "Gastrea" menginfeksi manusia dan mengubahnya menjadi monster. Apa yang tersisa dari umat manusia sekarang tinggal di dalam dinding Monolith, dinding yang terbuat dari Varanium, satu-satunya bahan yang dapat melukai Gastrea.
Untuk mengatasi ancaman yang ditimbulkan oleh Gastrea, “Anak Terkutuk” —anak perempuan yang tubuhnya mengandung sejumlah kecil virus yang memberi mereka kemampuan manusia super—secara resmi disebut Pemrakarsa oleh Keamanan Sipil Tendo, diberikan mitra yang disebut Promotor, orang yang bekerja untuk membimbing dan melindungi Inisiator muda. Tim yang terdiri dari dua orang ini dikirim dalam misi untuk melawan monster yang diciptakan oleh virus Gastrea dan menjauhkan mereka.
Black Bullet berputar di sekitar tim Enju Aihara, seorang Inisiator, dan Satomi Rentaro, seorang Promotor, saat mereka menjalankan misi untuk melawan ancaman Gastrea yang semakin meningkat di kampung halaman mereka di Tokyo.
